Биология продолжительности жизни

Monday, August 3, 2009

2.1. С ЧЕГО НАЧИНАТЬ ИЗУЧЕНИЕ ПРОДОЛЖИТЕЛЬНОСТИ ЖИЗНИ

Л.А.Гаврилов, Н.С. Гаврилова

"Биология продолжительности жизни"

Вперед

... И тот, кто идет очень медленно, может, всегда следуя прямым путем, продвинуться значительно дальше того, кто бежит и удаляется от этого пути.

Р. Декарт. "Рассуждение о методе"

2.1. С ЧЕГО НАЧИНАТЬ ИЗУЧЕНИЕ ПРОДОЛЖИТЕЛЬНОСТИ ЖИЗНИ

Если проанализировать современную научную литературу по биологии продолжительности жизни, то прежде всего бросается в глаза чрезвычайное разнообразие существующих подходов (см. гл. 1). Каждое из таких направлений разрабатывается независимо от других, поэтому создается впечатление, что проблема продолжительности жизни похожа на кроссворд, решение которого можно начинать с любого произвольного вопроса. Согласно такому представлению, изучение длительность жизни можно вести несколькими параллельными путями, а выбор конкретного пути определяется лишь вкусом исследователя. Такое мнение, однако, представляется верным только на первый взгляд. Оказывается, что проблема биологии продолжительности жизни значительно больше похожа на узел, развязать который можно лишь с одного конца. И чтобы сделать это, необходимо начинать исследование с анализа индивидуальных различий по срокам жизни. Подобное ограничение связано с тем, что все остальные подходы основаны на допущениях, справедливость которых следует еще доказать. Эти предположения в явной или неявной форме касаются вида функции распределения длительности жизни, описывающей индивидуальные различия по данному признаку. Так, например, когда изучаются различия по средней продолжительности жизни для небольших выборок, а сравнение проводится по критерию Стьюдента, это соответствует гипотезе нормального распределения длительности жизни. Если же для сопоставления используют значения максимальной продолжительности жизни, то это эквивалентно утверждению, что распределение по срокам жизни усечено сверху, т.е. существует абсолютный предел длительности жизни. Методы корреляционного, регрессионного и дисперсионного анализов, широко применяемые при изучении продолжительности жизни, также в неявной форме содержат ряд допущений о распределении исследуемого признака среди индивидуумов. Список подобных примеров можно было бы продолжить.

Некоторые исследователи считают проверку таких допущений излишней, а их справедливость - очевидной. Однако, как будет показано далее, многие из этих "очевидных" допущений (например, закон нормального распределения продолжительности жизни и представление об абсолютном пределе длительности жизни) при проверке оказываются просто несостоятельными. Следовательно, не могут вызывать доверия и полученные на их основе выводы. Поэтому если уж начинать изучение продолжительности жизни, то это следует делать с самого начала - с анализа распределения продолжительности жизни, т.е. с исследования индивидуальных различий по этому признаку. Разумеется, при сравнении с прямыми экспериментами по продлению жизни такой путь исследования может показаться слишком скучным и длинным. Тем не менее, есть основания думать, что он скорее приведет к успеху, поскольку больше соответствует логике научного поиска. Поэтому мы последуем совету Декарта и не будем спешить с простыми ответами на сложные вопросы.

Оглавление

Вперед

2.2. ПРОБЛЕМА ИНДИВИДУАЛЬНЫХ РАЗЛИЧИЙ КЛЮЧЕВАЯ ПРОБЛЕМА БИОЛОГИИ ПРОДОЛЖИТЕЛЬНОСТИ ЖИЗНИ

Л.А.Гаврилов, Н.С. Гаврилова

"Биология продолжительности жизни"

Оглавление

Вперед

2.2. ПРОБЛЕМА ИНДИВИДУАЛЬНЫХ РАЗЛИЧИЙ КЛЮЧЕВАЯ ПРОБЛЕМА БИОЛОГИИ ПРОДОЛЖИТЕЛЬНОСТИ ЖИЗНИ

Продолжительность жизни особей одного вида, живущих в сходных условиях, колеблется в очень широких пределах. С одной стороны, жизнь может оборваться еще до рождения. По современным данным, такова участь 70-80% оплодотворенных яйцеклеток человека, причем в большинстве случаев гибель происходит на столь ранней стадии, что обычно никем не замечается [Diamond, 1987]. С другой стороны, длительность жизни отдельных индивидуумов может значительно превышать соответствующие средние значения для всей популяции, причем абсолютной верхней границы длительности жизни, по-видимому, вообще не существует (к этому вопросу мы вернемся несколько позднее в разделе 4.2. данной книги) Но даже, если отбросить все случаи гибели организма до рождения и факты удивительного долголетия, то все равно окажется, что индивидуальные различия по срокам жизни довольно велики. Например, в 1974-1978 гг. средняя продолжительность жизни мужчин в Швеции составляла 72,2 года [Befolkningsfrndringar, 1970- 1981]. При этом вероятность умереть в возрастном интервале 71- 73 года составляла менее 6%. В других странах эта вероятность оказывается еще меньше. Можно, конечно, объяснить высокую вариабельность длительности жизни людей социальными и генетическими различиями между ними, не говоря уже о климатических и биогеохимических особенностях отдельных районов страны. Но та же картина наблюдается и в популяциях линейных лабораторных животных. Так, например, в популяции 1415 самок лабораторных дрозофил линии 107 [Pearl, Parker, 1924a] со средней продолжительностью жизни 48 дней в возрасте 43-49 дней погибло всего 11% всех особей.

Одной из характеристик вариабельности длительности жизни может служить коэффициент ее вариации (отношение среднего квардратичного отклонения к среднему арифметическому, выраженное в процентах). Расчет этих коэффициентов на примере лабораторных дрозофил показывает, что коэффициент вариации длительности жизни составляет обычно около 35%, достигая иногда 65% [Семенова, 1983].

Таким образом, факт значительной биологической вариабельности длительности жизни не вызывает сомнений и требует своего объяснения, а также количественного описания. Есть еще одно обстоятельство, выдвигающее эту проблему на первый план.

В отличие от большинства других количественных признаков (например, длины или температуры тела) продолжительность жизни организма можно измерить только один раз. Этот тривиальный факт имеет далеко идущие последствия. Длительность жизни, оказывается, в принципе невозможно изучать на организменном уровне, поскольку нельзя исследовать индивидуальную динамику этого признака и определить ошибку единичного наблюдения. Поэтому единственным способом изучения продолжительности жизни остается ее популяционно-статистическое исследование при варьировании генетических и средовых факторов. Но ведь такой подход в принципе не может дать ничего, кроме информации о распределении длительности жизни в изучаемой популяции и влиянии различных факторов на это распределение! Таким образом, проблема расшифровки данных о распределении длительности жизни является ключевой для всех дальнейших исследований.

Знание закона распределения продолжительности жизни оказывается полезным уже на самых первых этапах исследования. Действительно, результаты экспериментов по выживаемости, представленные рядом значений продолжительности жизни для каждого организма, слишком громоздки для их эффективного анализа, поэтому возникает необходимость в более компактной записи результатов эксперимента. Отчасти эта проблема решается путем построения таблиц смертности [Дубина, Разумович, 1975; Коли, 19791.

Обычно таблица смертности составляется для группы одновременно родившихся индивидуумов (когорты) и описывает наблюдаемую картину смертности до того момента, когда умрет последний член этой группы. Такие таблицы смертности называются когортными и широко используются при изучении продолжительности жизни лабораторных и диких животных [Leslie, Ranson, 1940; Miller, Thomas, 1958; Pearl, Parker, 1928a].

Рассмотрим метод построения когортной таблицы смертности более подробно [Chiang, 1978]. Пусть численность когорты измеряется через одинаковые промежутки времени, равные n. Соответственно на ту же величину будет каждый раз увеличиваться и возраст членов когорты. Основными величинами, входящими в когортную таблицу смертности, являются l_x - число доживших до возраста х; d_x - число умерших в интервале (х, х + n).

Между величинами l_x и d_x существует следующее соотношение:

l_x - l_x+n = d_x.

(1)

или

l_x+n = l_x-d_x.

(2)

Вероятность смерти q_x в каждом возрастном интервале (х, х + n) можно получить делением d_n на l_x:

q_x = d_x/l_x.

(3)

Число живущих, или, точнее, суммарное время жизни, L_x в возрастном интервале (х, х + п) обычно рассчитывается по формуле:

L_x = nl_x+n + (1-1/2)nd_x = n/2(l_x + l_x+n).

(4)

Для расчета ожидаемой продолжительности жизни необходимо сначала вычислить величины T_x для каждого возраста, которые представляют собой суммарное время жизни всех членов когорты в возрасте х и старше:

T_x = L_x + ... + L

(5)

где ( - начало последнего возрастного интервала. И наконец, ожидаемая продолжительность жизни еx рассчитывается следующим образом:

e_x = T_x/l_x

(6)

где x = 0, 1, ..., .

В качестве примера когортной таблицы смертности можно привести таблицу смертности имаго Drosophila melanogaster (табл. 1). На рис. 1а. б, в, г приведены типичные зависимости показателей таблицы смертности от возраста.

Для построения таблиц смертности человека приведенным выше способом потребовался бы срок наблюдения, близкий к 100 годам, поэтому таблицы смертности людей обычно рассчитываются другим методом, который будет описан в разделе 3.1. данной книги.

К настоящему времени построено большое количество таблиц смертности не только лабораторных, но также домашних [Hickey, 1960] и диких [Caughley, 1966; Deevey, 1947] животных и даже растений [Solbrig, 1980]. На составление этих таблиц затрачен и продолжает затрачиваться колоссальный труд, а их значение для исследования биологии продолжительности жизни трудно переоценить. По существу, эти таблицы являются единственным экспериментальным источником для таких исследований. Между тем опубликованные таблицы смертности животных разбросаны по многим изданиям, посвященным самым разным проблемам: геронтологии, онкологии, экологии, радиобиологии и др. Далеко не во всех работах, содержащих анализ продолжительности жизни, приводятся собственно таблицы смертности. До сих пор нет исчерпывающей библиографии работ, в которых опубликованы таблицы смертности животных.

В связи с этим сведение воедино опубликованных таблиц смертности животных может оказать помощь в дальнейшей разработке проблемы биологии продолжительности жизни. В табл. 2 приводится перечень опубликованных таблиц смертности животных с указанием условий проведения эксперимента.

Однако подход, связанный с использованием таблиц смертности, все-таки далек от совершенства. В самом деле, с одной стороны, данные таблицы (особенно полные таблицы смертности человека) все-таки остаются слишком громоздкими. Например, полная демографическая таблица дожития, в которой приводятся значения показателей за каждый год возраста, содержит не менее 80 пар значений переменных с общим объемом массива данных свыше 500 значащих цифр [Keyfitz, 1982].

С другой стороны, при построении подобных таблиц происходит некоторая потеря информации, связанная с группировкой данных по дискретным возрастным интервалам. Эта проблема могла быть решена, если бы был известен закон распределения продолжительности жизни. Например, если бы распределение организмов по срокам их жизни следовало нормальному закону, то любой сколь угодно большой массив данных о выживаемости можно было бы записать всего лишь парой чисел: величинами средней продолжительности жизни и среднего квадратичного отклонения. Таким образом, знание закона распределения длительности жизни обеспечивает наиболее компактную запись результатов эксперимента с минимальной потерей информации.

Следующая проблема, которая возникает перед экспериментатором, состоит в установлении достоверности различий выживаемости организмов при варьировании условий эксперимента. В современной геронтологии задача обычно "решается" путем механического использования методов параметрической статистики, (например, критерия Стьюдента), основанных на гипотезе о нормальном распределении продолжительности жизни. Между тем, как показали специальные исследования [Гаврилов, 1980; Семенова, 1983], распределение организмов по срокам жизни резко отличается от нормального. Результаты этих исследований, основанные на сравнении наблюдаемых и теоретических распределений с помощью -критерия, приведены в табл. 3.

Чтобы обеспечить высокую статистическую значимость результатов, были использованы таблицы смертности, построенные для популяций больших размеров (свыше 1000 особей). Можно заметить, что во всех случаях рассчитанные величины -критерия превышали соответствующие табличные критические значения. Это означает, что нормальный закон распределения продолжительности жизни с доверительной вероятностью Р > 0,999 может быть отброшен как не соответствующий экспериментальным данным. Отсюда следует, что выводы, полученные с использованием методов параметрической статистики, особенно в случае малых выборок, имеют лишь видимость научной строгости и должны быть пересмотрены заново. Таким образом, знание истинного закона распределения необходимо не только для того, чтобы установить достоверность различий при минимальном числе наблюдений, но и для того, чтобы избежать ошибочных выводов.

Наконец, на заключительном этапе исследований необходимо корректно интерпретировать полученные результаты. К сожалению, в этой области в настоящее время отсутствуют единые принципы интерпретации данных по выживаемости организмов. Так, нередко делается вывод о замедлении старения на основании данных об увеличении продолжительности жизни организмов, а вещества, приводящие к такому увеличению, называют геропротекторами, т.е защищающими от старения (Обухова. Эмануэль, 1984] Между тем, как справедливо отмечается рядом авторов [Лэмб, 1980], далеко не всякое воздействие, влияющее на смертность и продолжительность жизни, должно влиять на старение В противном случае в число геропротекторов следовало бы записать пенициллин и всю массу социально-гигиенических мероприятий, которые привели к резкому увеличению длительности жизни людей в XX в. Этот пример показывает, что в настоящее время необходима модель выживаемости организмов, которая была бы достаточно общей, чтобы быть признанной большинством геронтологов, но достаточно конкретной, чтобы позволять проводить единообразную интерпретацию результатов эксперимента. Нетрудно заметить, что создание подобной модели предполагает знание хотя бы самых общих свойств распределения продолжительности жизни организмов

Оглавление

Вперед

2.3. ПРИРОДА ВАРИАБЕЛЬНОСТИ ПО СРОКАМ ЖИЗНИ

Л.А.Гаврилов, Н.С. Гаврилова

"Биология продолжительности жизни"

Оглавление

Вперед

2.3. ПРИРОДА ВАРИАБЕЛЬНОСТИ ПО СРОКАМ ЖИЗНИ

Самый первый вопрос, неизбежно возникающий при изучении проблемы индивидуальных различий по срокам жизни, состоит в следующем: какова природа наблюдаемой вариабельности? При первом, поверхностном рассмотрении данной проблемы обычно напрашивается вывод о гетерогенности популяции как причине различий в продолжительности жизни. В качестве примера приведем наиболее характерное высказывание на эту тему. "Ясно, что группа особей одного возраста, называемая когортой, качественно разнородна. Справедливость данного утверждения следует хотя бы из того, что когорта вымирает постепенно, а не скачком, как было бы в случае ее однородности" [Блохинов, 1982, с. 87] Подобные рассуждения, несмотря на их "очевидность", на самом деле могут оказаться далекими от реальности Действительно, хорошо известно, что однородная совокупность идентичных атомов одного и того же радиоактивного изотопа распадается не скачком, а постепенно, в соответствии с законом радиактивного распада. Следовательно, вариабельность по срокам жизни может наблюдаться и в совершенно однородной популяции, будучи обусловленной вероятностной природой процесса гибели. То, что подобное объяснение не является лишь формальным построением, далеким от реальных биологических процессов, доказывает весь опыт развития радиобиологии, где было показано, что кривая "доза-эффект" не может быть объяснена гетерогенностью популяции, а должна интерпретироваться в рамках стохастической теории мишеней [Timofeeff-Ressovsky, Zimmer, 1947; Лучник, Ливчак, 1963; Хуг, Келлерер. 1966; Тимофеев-Ресовский и др. 1968; Кудряшов, Беренфельд. 1982].

Таким образом, существуют две крайние позиции для объяснения вариабельности по срокам жизни. Это гипотезa гетерогенности и гипотеза стохастичности. Наконец, есть и третий источник вариабельности, обусловленный вариацией условий внешней среды. Задача экспериментатора состоит в том, чтобы определить вклад каждого из этих явлений в общую вариабельность продолжительности жизни в каждом конкретном случае.

При обсуждении гипотезы гетерогенности прежде всего возникает вопрос о вкладе генетической гетерогенности в наблюдаемую вариабельность по срокам жизни. Действительно, известно множество разнообразных генетических болезней, приводящих к снижению продолжительности жизни, включая такие синдромы преждевременного старения, как синдром Дауна, синдром Вернера и прогерию (синдром Хатчинсона-Гилфорда). Поэтому, естественно, возникает желание обобщить эти факты и объяснить наблюдаемую вариабельность по срокам жизни генетическими различиями между индивидуумами. Для проверки гипотезы генетической гетерогенности было предпринято множество попыток оценить так называемую наследуемость продолжительности жизни. Следует, однако, отметить, что в один и тот же термин "наследуемость" вкладывается три разных понятия, что нередко создает путаницу [Jacquard, 1983]. Согласно первому, наиболее простому представлению, наследуемость является мерой сходства между родственниками. Действительно, если бы продолжительность жизни детей можно было однозначно рассчитать, зная продолжительность жизни родителей, то это означало бы, что все различия по срокам жизни связаны с генетической гетерогенностью популяции.

Один из простейших способов оценки наследуемости продолжительности жизни состоит в расчете коэффициента корреляции между длительностью жизни родителей и потомства. Впервые такой расчет был выполнен в 1901 г. основателями английской школы биометриков М. Битоном и К. Пирсоном [Beeton, Pearson, 1901]. Результаты их расчетов оказались обескураживающими - коэффициент корреляции между длительностью жизни детей и родителей составлял всего 0,05-0,13. т.е. практически никакого наследования продолжительности жизни не наблюдалось. Впрочем, столь низкое значение коэффициента корреляции могло быть связано с тем, что прямое сопоставление продолжительности жизни родителей и детей является не вполне корректным, поскольку речь идет о разных поколениях людей, живших в разных условиях. Действительно, если сопоставлять продолжительность жизни братьев и сестер, живших в одно и то же время и, следовательно, в более близких условиях, то коэффициент корреляции оказывается уже несколько выше - 0,15-0,30 [Beeton, Pearson, 1901]. Впрочем, и в этом случае коэффициент корреляции гораздо ближе к нулю, чем к единице, что указывает на малую наследуемость продолжительности жизни. Эти результаты, полученные в самом начале века, были в дальнейшем неоднократно подтверждены. Так, в 1931 г. Р. Пирл рассчитал, что коэффициент корреляции между продолжительностью жизни детей и родителей составляет всего 0,02±0,01 [Pearl, 1931]. В одной из недавних работ, посвященных этой теме, также было показано, что коэффициент корреляции между продолжительностью жизни родителей и детей старше 20 лет очень мал и составляет всего 0,101 [Philippe, 1978].

Низкая наследуемость продолжительности жизни характерна не только для человека, но и для других видов, например для дрозофилы [Tantawy, El-Helw, 1970]. Причем в последнем случае отсутствие сходства по этому признаку у родителей и потомства было проверено прямыми экспериментами по отбору на высокую продолжительность жизни [Lints et al., 1979]. В этих экспериментах последовательно отбиралось потомство особей-долгожителей, переживших 80% всей популяции. Несмотря на то, что подобная процедура повторялась восемь раз подряд, никакого отбора на увеличение продолжительности жизни дрозофил не наблюдалось. Для сравнения отметим, что отбор по другому количественному полигенному признаку в этом эксперименте проявился после первой же селекции.

Впоследствии была предпринята попытка объяснить отсутствие отбора на увеличение продолжительности жизни в экспериментах Линтса "артефактным введением сильного взаимодействия между генотипом и средой путем использования бесконкурентного окружения" [Luckinbill, Clare, 1985]. Этими авторами было показано, что отбор на увеличение продолжительности жизни дрозофил все-таки возможен, но наблюдается он лишь тогда, когда личинки дрозофилы развиваются в условиях скученности при плотности около 70 личинок на пробирку [Luckinbill, Clare, 1986]. То, что такие условия развития являются крайне неблагоприятными для дрозофил, можно понять, проанализировав данные этих же авторов [Luckinbill, Clare, 1985]: оказывается, средняя продолжительность жизни дрозофил. развивавшихся в условиях скученности, на 30% меньше, чем у дрозофил, развивавшихся в нормальных условиях в соответствии с методикой Линтса. Поэтому нам представляется, что считать результаты экспериментов Линтса артефактом по меньшей мере преждевременно. Скорее, наоборот, эксперименты данных авторов можно считать селекцией не на продолжительность жизни, а на устойчивость к стрессирующей скученности во время развития.

Означают ли эти факты, что индивидуальные различия по срокам жизни имеют в основном негенетическую природу? Известный французский генетик и демограф А. Жакар отвечает на этот вопрос утвердительно и приводит следующие иллюстративные расчеты [Jacquard, 1982]. Согласно приводимым им данным, коэффициент наследуемости продолжительности жизни человека составляет 0,16. Это означает, что даже если продолжительность жизни обоих родителей превышает среднюю продолжительность жизни населения на 20 лет, то потомки выигрывают из этого "наследства" в среднем лишь 0,16 х 20 = 3,2 года дополнительной жизни! Кроме того, если нам известна продолжительность жизни родителей, то это уменьшает неопределенность (дисперсию) продолжительности жизни потомства всего на 0.162, или на 2.6%. На основании таких расчетов Жакар приходит к выводу, что различия по срокам жизни определяются в основном средовыми, а не генетическими факторами.

Аналогичный вывод делает Э. Мэрфи [Murphy, 1978] на основании результатов обширного Балтиморского исследования связи между продолжительностью жизни детей и родителей. Оказалось, что из каждых 10 лет дополнительной жизни родителей дети "наследуют" только один год дополнительной жизни, причем даже это "наследование" может быть обусловлено не генетическими, а "чисто культурными либо средовыми факторами", связанными с семейными традициями [Murphy, 1978].

Согласно другой точке зрения, указанные факты означают лишь то, что аддитивная генетическая компонента общей дисперсии продолжительности жизни действительно мала. Но вариабельность по срокам жизни может быть связана не только с аддитивным действием генов, но и с их взаимодействием между собой [Коган. 1984; 1986]. Поэтому предлагается проводить оценку наследуемости не в узком, а в широком смысле этого слова, т.е. оценивать величину коэффициента генетической детерминации. Следует, однако, отметить, что методы оценки этого коэффициента основаны на целом ряде несостоятельных предположений, подробно разобранных в работе Жакара [Jacquard, 1983].

Нам представляется, что данные о низкой наследуемости продолжительности жизни являются веским аргументом против гипотезы генетической гетерогенности, но тем не менее не опровергают ее. Действительно, можно представить себе такую ситуацию, когда все различия по срокам жизни имеют генетическую природу, но, тем не менее, отбор на увеличение продолжительности жизни оказывается неэффективным, а сходство между родственниками по этому признаку - ничтожным. Для иллюстрации данного утверждения рассмотрим следующий гипотетический пример.

Пусть в популяции диплоидных организмов долгожителями являются лишь гетерозиготные особи с генотипом Аа, в то время как гомозиготные особи с генотипами АА и аа едва доживают до взрослого состояния и почти не оставляют потомства. Тогда, несмотря на жесткий отбор в пользу только одного генотипа (Аа), среди зародышей каждый раз будут присутствовать опять все три генотипа в прежних пропорциях. Частоты аллелей будут неизменно составлять 50%, и лишь половина зародышей доживет до преклонного возраста, даже если все они являются потомками долгожителей. Таким образом, несмотря на целиком генетическую природу различий по срокам жизни, любой самый жесткий отбор на долголетие будет неэффективным. Более того, частота выщепления долгожителей в потомстве будет одинаковой как для долгоживущих, так и для короткоживущих родителей.

Разумеется, этот простой пример является лишь иллюстрацией, хотя известно, что гетерозиготы нередко живут дольше гомозигот - так называемый эффект гетерозиса (Билева и др.. 1978; Билева, Малиновский, 1981; Некрасова, Шахбазов, 1981; Шахбазов. Некрасова, 1980]. Имеются, однако, и прямые экспериментальные доказательства существования генетической вариабельности по срокам жизни, устойчивой к отбору. Так, например, при изучении трех слабо сцепленных диаллельных локусов эстераз в звенигородской популяции сосны Pinus sylvestris L. оказалось, что у взрослых деревьев (возраст 50-170 лет) из 27 возможных генотипов по этим локусам присутствуют лишь некоторые [Животовский, 19841]. В то же время среди зародышей выявляются все 27 генотипов. Спрашивается, с чем связано низкое генотипическое разнообразие у взрослой части популяции? И не означает ли появление новых генотипов у зародышей изменения генотипического состава популяции от поколения к поколению? Оказывается, что нет. Это цикличное изменение начинается и заканчивается в пределах одного поколения. генотипическая изменчивость резко увеличивается на ранних этапах онтогенеза, а в репродуктивном возрасте вновь уменьшается вследствие преимущественной элиминации особей определенных генотипов. Так, уже на стадии зародыша и ранних этапов роста сеянцев чаще гибнут те генотипы, которые не представлены у взрослых особей. Таким образом, генотипическое разнообразие, относительно низкое в репродуктивной части популяции, резко возрастает в зиготах следующего поколения, а затем вновь снижается с возрастом вследствие элиминации особей с неадаптивными генотипами. Важно подчеркнуть, что элиминация неадаптивных особей не приводит к изменению частот аллелей в популяции, которые как были близки к 50%, так и остаются практически неизменными. Это связано с тем, что в результате явления так называемой гаметической интеграции в репродуктивной части популяции остаются особи с генотипами, способные продуцировать любой вид зиготы (Животовский. 1984]. Эти факты в некотором отношении похожи на приведенную выше упрощенную гипотетическую схему. Действительно, в обоих случаях существует генетически обусловленная вариабельность по срокам жизни, устойчивая к отбору по этому признаку.

Другое замечание, которое возникает при анализе данных по наследуемости продолжительности жизни, состоит в следующем Оценка наследуемости продолжительности жизни на всем возрастном интервале может оказаться слишком грубой, поскольку вклад генетической вариабельности не одинаков на разных этапах онтогенеза. Из приведенного выше примера, а также целого ряда других данных (см. Jacquard, 1982) можно ожидать, что генетическое разнообразие играет существенную роль на ранних этапах жизни, в то время как в конце жизни его вклад может быть ничтожен

Первое указание на изменение наследуемости продолжительности жизни с возрастом было получено Пирлом [Pearl, Pearl, 1934]. Для людей разного возраста были собраны сведения о продолжительности жизни их родителей, а также четырех прародителей [Pearl, Pearl, 1934]. Полученные шесть значений продолжительности жизни Пирл суммировал и изучал, как меняется эта сумма в зависимости от возраста опрашиваемых. Естественно, что если продолжительность жизни предков не влияла бы на доживаемость потомства, то никакой зависимости бы не обнаружилось. Ниже приводятся результаты, полученные Пирлом, лишь с тем отличием, что рассчитанные им суммы поделены на шесть, с тем чтобы определить среднюю продолжительность жизни предков:

Возраст опрашиваемых лиц, годы	Средняя продолжительность жизни предков, годы	Возраст опрашиваемых лиц, годы	Средняя продолжительность жизни предков, годы
40	66,0	90	74,3
50	66,8	95	74,3
60	70.5	100	74,8
70	74,8	105	73,8

Нетрудно заметить, что до возраста 70 лет действительно существует некоторая связь между продолжительностью жизни предков и выживаемостью потомства, однако потом эта связь исчезает

Приведенные результаты независимым образом подтверждаются более поздними исследованиями продолжительности жизни монозиготных и дизиготных близнецов в возрасте 60 лет и старше [см.: Jacquard, 1982]. Анализируя эти данные, Жакар отмечает, что, хотя разность в продолжительности жизни монозиготных близнецов (36 месяцев) оказалась значительно меньше, чем у дизиготных (74,6 месяца), эти различия уменьшаются с возрастом и окончательно исчезают к 80 годам. Таким образом, вклад генетической гетерогенности в наблюдаемую вариабельность по срокам жизни, по-видимому, существен лишь на ранних этапах жизни и сильно уменьшается с возрастом.

Следует также отметить, что традиционные методы генетики количественных признаков, и в частности методы оценки наследуемости могут оказаться непригодными для изучения вариабельности продолжительности жизни. Действительно, эти методы предполагают разложение общей дисперсии признака на генетическую и средовую компоненты, причем компонентой, связанной с взаимодействием среды и генотипа, обычно пренебрегают, поскольку ее сложно оценить. Между тем такое упрощение трудно считать оправданным, поскольку нет никаких доказательств строгой аддитивности эффектов среды и генотипа [Jacquard, 1983]. Кроме того, возвращаясь к примеру с радиоактивным распадом, мы ясно видим, что вариабельность по срокам жизни может существовать, несмотря на полное отсутствие средовой компоненты дисперсии (условия среды никак не влияют на параметры радиоактивного распада) и явную "генетическую" однородность популяции. Почему же в таком случае существует вариабельность по срокам жизни и атомы не распадаются одновременно? Для ответа на этот вопрос необходимо рассматривать вариабельность по срокам жизни как результат процесса выживаемости, т.е. использовать кинетические подходы, а также элементы теории случайных процессов [Лучник, Ливчак, 1963; Sacher, 1977].

Таким образом, при анализе продолжительности жизни наряду с двумя традиционными источниками вариации (среда и генотип) следует также учитывать третий дополнительный источник вариации - стохастическую (кинетическую) природу реализации признака. Однако методология этого нового подхода пока еще не разработана, и, возможно, решение проблемы состоит в том, чтобы в качестве признака рассматривать не продолжительность жизни, а параметры ее распределения, как это пытался сделать Сэчер [Sacher, 1977]. Чтобы проиллюстрировать возможный масштаб дополнительной вариабельности жизни, не связанной ни со средой, ни с генотипом, отметим, что коэффициент вариации продолжительности жизни нематод, рассчитанный на основании экспериментальных данных [Johnson, Wood, 1982], достигает 52-73%, несмотря на строго контролируемые лабораторные условия и генетическую однородность линий гермафродитических нематод.

При обсуждении гипотезы стохастической (кинетической) природы вариабельности продолжительности жизни нам приходилось сталкиваться с возражением, что данная модель не может объяснить существование групп повышенного риска, т.е. гетерогенности популяции по риску гибели. На самом же деле это несоответствие существует лишь в том случае, когда гибель организмов является результатом одностадийного процесса разрушения. Если же процесс, приводящий к смерти, является многостадийным, то даже в исходно однородной популяции с течением времени появляются организмы, находящиеся на разных стадиях разрушения и, следовательно, имеющие разный риск гибели [Козловский, Гаврилов, 1983]. Следовательно, представление о том, что вариабельность по срокам жизни во многом определяется процессом многостадийного разрушения организмов, не только не противоречит известным фактам о гетерогенности популяции по риску гибели, но даже позволяет объяснить возможные причины возникновения такой гетерогенности.

Подводя итоги обсуждению возможной природы вариабельности по срокам жизни, можно сделать следующие выводы:

1. Высокая вариабельность продолжительности жизни может быть обусловлена тремя причинами: исходной гетерогенностью популяции, включая генетическую гетерогенность, вариацией условий среды и стохастической (кинетической) природой реализации продолжительности жизни. Последний источник вариабельности до последнего времени ускользал от внимания многих исследователей.

2. Вопреки широко распространенному мнению, никаких убедительных доказательств преимущественно генетической природы наблюдаемых индивидуальных различий по срокам жизни не имеется. Более того, многочисленные данные свидетельствуют скорее о том,

что вклад генетической гетерогенности в наблюдаемые различия, по-видимому, невелик и к тому же уменьшается с возрастом.

3. Большая вариабельность по срокам жизни сохраняется даже в популяциях генетически одинаковых организмов, живущих в строго контролируемых лабораторных условиях. Для понимания природы этой вариабельности необходимо углубленное изучение кинетики выживания организмов, построение и проверка соответствующих математических моделей. Поэтому представляют интерес попытки формального описания вариабельности по срокам жизни, о чем и пойдет речь в следующем разделе.

Оглавление

Вперед

2.4. ПОИСК ЗАКОНА РАСПРЕДЕЛЕНИЯ ПРОДОЛЖИТЕЛЬНОСТИ ЖИЗНИ

Л.А.Гаврилов, Н.С. Гаврилова

"Биология продолжительности жизни"

Оглавление

Вперед

2.4. ПОИСК ЗАКОНА РАСПРЕДЕЛЕНИЯ ПРОДОЛЖИТЕЛЬНОСТИ ЖИЗНИ

Один из подходов к изучению природы индивидуальных различий по срокам жизни состоит в анализе особенностей наблюдаемых распределений по этому признаку. Такая задача может решаться двумя способами: либо путем проверки уже готовых теорий и моделей на соответствие фактическим данным, либо путем обработки результатов наблюдений с последующим обобщением обнаруженных закономерностей. Первый путь является стандартным для большинства точных наук, и его методы хорошо отработаны. Второй же путь предполагает развитую интуицию у исследователя и глубокое знание специфики проблемы. И прежде всего возникает вопрос, какой именно показатель, характеризующий распределение продолжительности жизни, следует положить в основу подобных исследовании.

Проблема выбора "правильного" показателя. Как известно, таблица продолжительности жизни содержит ряд показателей, важнейшими из которых являются: l_x - вероятность дожития до возраста х (обычно умноженная на 100 000)*, d_x - число умерших в возрастном интервале от х до х + х, q_x - вероятность смерти в этом же возрастном интервале и e_x - средняя продолжительность предстоящей жизни в возрасте х. Итак, для каждого возраста имеются четыре показателя. Возникает вопрос: какой же из них следует выбрать для дальнейшей работы? На первый взгляд подобный вопрос может показаться праздным, поскольку каждый из этих показателей содержит одну и ту же информацию. Пересчет элементов одного столбца в элементы другого - не более чем арифметическое упражнение. Следовательно, эти четыре показателя отражают четыре разных формы записи одной и той же информации. Однако для целей нашего исследования эти показатели оказываются неравноценными. Действительно, из всех повозрастных показателей следует отдать предпочтение такому, который отражал бы события, происходящие только в изучаемой возрастной группе, и не менялся бы с неизбежностью при произвольном изменении смертности в других возрастах. Так, например, избиение младенцев царем Иродом неизбежно изменило бы все повозрастные значения двух первых показателей таблицы продолжительности жизни (l_x и d_x), даже если бы смертность всех остальных возрастных групп населения оставалась неизменной. С другой стороны, умерщвление стариков, практиковавшееся в некоторых диких племенах и древних обществах [см.: Россет, 1981], должно было приводить к снижению значений продолжительности предстоящей жизни (е_x) для всех возрастных групп населения. Таким образом, из четырех показателей таблицы смертности только один - вероятность смерти (q_x) - является элементарным в том смысле, что его величина не может отражать ситуацию, специфичную только для изучаемой возрастной группы. Поэтому разумно отдать предпочтение именно этому показателю, так как его величина определяется наименьшим числом факторов, что принципиально важно при поиске законов смертности.

Вместе с тем вероятность смерти - это не самый удобный для анализа показатель. Прежде всего значения вероятности смерти зависят от величины возрастного интервала (Лх), для которого они рассчитаны. В случае человека такой расчет проводится обычно для возрастных интервалов в 1 год или в 5 лет. Пересчет значений вероятности смерти с одного возрастного интервала на другой с целью сопоставления данных должен проводиться в соответствии с алгеброй теории вероятностей, а не путем простого умножения или деления чисел. Таким образом, при расчетах с использованием вероятности смерти приходится постоянно контролировать соответствие выкладок алгебре теории вероятностей. При этом постоянно возникает проблема выбора возрастного интервала. Рассматривая эту проблему Э. Ле Бра приводит следующий пример [Le Bras, 1976]. Если допустить, что вероятность смерти, рассчитанная для однолетнего возрастного интервала, растет с возрастом по закону геометрической прогрессии (закон Гомперца), то оказывается, что вероятность смерти, рассчитанная для любого другого возрастного интервала, этому закону следовать уже не может. В этом нетрудно убедиться на примере основанной на теории вероятностей формулы расчета вероятности смерти для пятилетнего возрастного интервала по значениям вероятности смерти для однолетних возрастных интервалов:

(7)

где₁q_x+i- вероятность смерти в течение года в возрасте х + i, a ₅q_x, - соответствующая вероятность для пятилетнего возрастного интервала. Проведя расчеты по этой формуле, Ле Бра показал, что даже в том случае, когда вероятность смерти в течение года растет с возрастом строго по закону Гомперца, вероятность, рассчитанная для 5-летнего возрастного интервала, растет с возрастом уже значительно медленнее, чем это предсказывает данный закон. Итак. получается, что вид возрастной зависимости вероятности смерти определяется выбором возрастного интервала. Между тем у нас нет никаких принципиальных оснований предпочитать один возрастной интервал другому как более правильный.

Наконец, поскольку вероятность смерти не может быть больше единицы, использование шкалы вероятностей в области больших значений смертности может привести к ошибочным выводам. Действительно, изучая рост вероятности смерти с возрастом, мы почти с неизбежностью обнаружим снижение темпов роста этого показателя, по мере того как он будет приближаться к своему верхнему пределу. Поскольку последний всегда равен единице, мы также "обнаружим" стирание различий в смертности сравниваемых популяций. Ясно. однако, что подобные "открытия" отражают природу не явления, а природу показателя.

Поэтому, вместо вероятности смерти, которая не может быть больше единицы, лучше использовать показатель интенсивности смертности (синонимы: сила смертности, удельная скорость смертности). который не ограничен сверху. Эта величина определяется следующим образом:

(8)

Для оценки интенсивности смертности в возрастем можно использовать формулу, предложенную Сэчером [Sacher, 1956; 1966]:

(9)

Этой формулой можно пользоваться при достаточно малых интервалах Дл, когда изменением интенсивности смертности на столь малом интервале можно пренебречь или считать это изменение близким к линейному.

Имеются и другие способы оценки интенсивности смертности. Так, при статистическом анализе выживаемости часто используют оценку, предложенную Катлером и Эдерером [Cutler, Ederer, 1958]:

Гехан и Сиддики [Gehan, Siddiqui, 1973], используя метод МонтеКарло, пришли к выводу, что оценка Катлера и Эдерера предпочтительнее оценки Сэчера, поскольку она дает меньшее смещение. Впоследствии этот вывод стал широко цитироваться и послужил основанием для преимущественного использования оценки Катлера и Эдерера в большинстве публикаций и даже в пакетах прикладных программ (например, в пакете BMDP), посвященных анализу выживаемости. Однако если внимательно проанализировать работу [Gehan, Siddiqui, 1973], то можно обнаружить, что оценка интенсивности смертности, которую они называли оценкой Сэчера, на самом деле не совпадает с приведенной выше формулой. предложенной им в своей работе [Sacher, 1956], а имеет следующий вид:

Нетрудно заметить, что для стареющих систем с монотонно возрастающей интенсивностью смертности данная оценка, приписываемая Сэчеру. всегда будет приводить к смещенным (заниженным) оценкам интенсивности смертности, поскольку эта оценка относится не к середине возрастного интервала, как в случае истинной оценки Сэчера, а к началу возрастного интервала. Таким образом, и без метода Монте-Карло очевидно, что проверяемая Геханом и Сиддики формула будет давать смещенные оценки интенсивности смертности. Однако вопрос о том, какая же оценка лучше - истинная оценка Сэчера или оценка Катлера и Эдерера. остается открытым. Если же сравнивать эти оценки по их применимости в области больших значений интенсивности смертности, то становится очевидным, что оценка, предложенная Сэчером, намного лучше оценки Катлера и Эдерера. Действительно, оценка Катлера и Эдерера имеет тот недостаток, что она в принципе не может превышать величину, равную 2/х, в то время как сама интенсивность смертности априори может расти неограниченно. Поэтому есть все основания при анализе интенсивности смертности пользоваться формулой Сэчера [Sacher, 1956], что и было сделано в данной книге.

Интенсивность смертности, так же как и вероятность смерти, отражает смертность лишь в изучаемой возрастной группе и не меняется с неизбежностью при произвольном изменении смертности в других возрастах. Однако в отличие от вероятности смерти интенсивность смертности не зависит от величины возрастного интервала, а расчеты с использованием этого показателя необычайно просты и не требуют применения алгебры теории вероятностей. Поскольку интенсивность смертности в отличие от вероятности смерти в принципе может принимать сколь угодно большие значения, этот показатель хорошо отражает динамику высокой смертности в старческом и младенческом возрастах. Наконец, следует отметить, что интенсивность смертности определяется совершенно так же, как интенсивность отказов в математической теории надежности. Поэтому использование данного показателя значительно облегчает применение идей и методов теории надежности при построении и проверке математических моделей смертности. Все это делает интенсивность смертности наиболее удачным и "правильным" показателем при поиске законов распределения продолжительности жизни.

Краткий обзор функций, описывающих распределение продолжительности жизни. Анализ работ, посвященных поиску "законов" смертности и продолжительности жизни, подтверждает, что именно интенсивность смертности обычно выбирается в качестве изучаемого показателя.

Одна из первых и наиболее удачных попыток математически выразить зависимость смертности от возраста была предпринята английским актуарием (специалистом по страхованию жизни) Б. Гомперцем еще в 1825 г. [Gompertz, 1825]:

(10)

где (x) - интенсивность смертности в возрасте х; l(x) - число доживающих до возраста х, а и R - параметры уравнения. Эта формула. описывающая смертность людей старше 20 лет, была названа законом Гомперца, а ее параметры - параметрами Гомперца. Впоследствии этот закон стал широко использоваться для описания смертности лабораторных животных.

Гомперц предложил следующее теоретическое обоснование этой эмпирической закономерности. Допустим, что скорость уменьшения "сопротивляемости смерти" пропорциональна самой сопротивляемости. Поскольку интенсивность смертности ц(дс) служит мерой человеческой подверженности смерти, Гомперц принял в качестве меры сопротивляемости обратную ей величину 1/(x) , получив уравнение:

(11)

где - неотрицательный параметр. После интегрирования и упрощения этого уравнения получается формула (10).

В своей работе Гомперц отмечал, что наряду со смертностью, экспоненциально растущей с возрастом, может существовать и компонента смертности, от возраста не зависящая. Возможно, что смерть может быть следствием двух сосуществующих причин: одна из них случайная без предшествующей предрасположенности к смерти или износу; другая - износ или повышенная неспособность противостоять деструкции [Gompertz, 1825]. Однако при анализе имевшихся тогда таблиц смертности Гомперц счет возможным ограничиться лишь экспоненциальной составляющей смертности. Лишь через 35 лет, в 1860 г., другой актуарий - У. Мейкем добавил в формулу Гомперца это не зависящее от возраста слагаемое [Makeham, I860]. Данное слагаемое (обозначаемое обычно буквой А) получило название параметра Мейкема. Таким образом, появилась формула, известная сейчас как закон Гомперца-Мейкема:

(12)

закона Гомперца. Так, в некоторых работах использовалась квадратичная форма уравнения [El Shaarawi et al, 1974; Мамаев. Наджарян.

1987]:

(13)

Риссер предложил вместо квадратичной зависимости использовать полином [см.: Le Bras, 1976]:

(14)

Сам Мейкем впоследствии дополнил формулу Гомперца-Мейкема слагаемым, линейно зависящим от возраста [см.: Henderson, 1915]:

(15)

Другая модификация формулы Гомперца-Мейкема выглядит следующим образом [см.: Henderson, 19151:

(16)

Иной путь усложнения функции Гомперца состоит в использовании так называемых логистических уравнений. Наиболее известным из них является уравнение Перкса [Perks, 1932]:

(17)

Интересно отметить, что данная формула может быть теоретически выведена как один из частных случаев модели цепного лавинообразного разрушения организма при старении [Гаврилов, 1987; см. также раздел 6.4 данной книги]. Бирд [Beard, 1959] предложил более простой вариант формулы Перкса:

(18)

Принципиально иной тип распределения был предложен Вейбуллом для описания вариабельности по "срокам жизни" технических систем [Weibull, 1951]. Это распределение, известное сейчас как закон Вейбулла, широко используется в теории надежности. Интенсивность отказов (аналог интенсивности смертности) в данном случае является степенной функцией возраста

(19)

В последнее время распределение Вейбулла стало применяться и для описания вариабельности по срокам жизни организмов [Rosenberg et al., 1973; Slob, Janse, 1988].

В некоторых работах используется обобщенный закон Вейбулла [см.: Гаврилов, 1980]

(20)

Нам представляется целесообразным дополнить список приведенных выше формул еще одной, которую мы назвали обобщенным биномиальным законом смертности;

(21)

Эта формула при одних соотношениях параметров близка к формуле Гомперца-Мейкема, а при других - к обобщенному закону Вейбулла, объединяя, таким образом, два разных класса распределений. Действительно, если параметр b оказывается много меньше параметра с, то обобщенный биномиальный закон смертности совпадает с обобщенным законом Вейбулла. Если, наоборот, параметр b оказывается много больше параметра c, то обобщенный биномиальный закон смертности совпадает с законом Гомперца-Мейкема, причем R = bⁿ, a . Мы обнаружили, что биномиальный закон смертности может быть теоретически выведен из моделей, приводящих обычно к закону Вейбулла, если только дополнительно учитывать неоднородность популяции организмов по числу исходно имеющихся дефектов в организме (см. разделы 6.7 и 6.8 данной книги).

Значительно более сложную формулу, обобщающую законы Гомперца и Вейбулла, предложил Бриллингер [Brillinger, 1961]:

(22)

Иногда за основу берется не интенсивность смертности, а другие показатели. Так, в исследованиях некоторых актуариев использовалась формула:

(23)

где q_x - вероятность смерти, a F(x) - полином нужной степени [Keyfitz, 19821.

Джонсон и Павелец [см.: Economos, 1980a] предложили следующую формулу для числа доживающих:

(24)

Экономос предлагает аппроксимировать зависимость смертности от возраста двумя кривыми. Первая из них описывает увеличение доли умерших в ранних возрастах:

(25)

где m(х) - доля умерших. Вторая зависимость описывает уменьшение доли выживших в поздних возрастах:

(26)

где l(x) - доля выживших, а 1_р и Х_р - соответственно число доживающих и возраст начала зависимости. Таким образом, в полулогарифмических координатах эти зависимости имеют вид двух прямых линий - вначале восходящей для доли умерших, а затем нисходящей для доли выживших.

Некоторые исследователи предпочитают использовать формулы, описывающие изменение ожидаемой продолжительности жизни с возрастом. Так, Харди предложил следующую формулу [см.: Keyfitz, 1982]:

(27)

Стеффенсен использовал другую зависимость [см.: Le Bras, 1976]:

(28)

Большинство приведенных выше формул пригодны для описания смертности лишь взрослых половозрелых особей. Существуют, однако, попытки описать смертность на всем возрастном интервале. Первой попыткой такого рода. по-видимому, следует считать формулу Виттстейна [см.: Henderson, 19151:

(29)

Анализ этой формулы, приведенный в книге Хендерсона, показывает, что первый член описывает смертность взрослых людей, а второй - "аддитивную смертность в раннем детстве".

В настоящее время из формул, описывающих смертность во всем возрастном интервале, наиболее известна формула, предложенная Хелигманом и Поллардом [Heligman, Pollard, 1979]:

(30)

где q_x - вероятность смерти в течение года. Первое слагаемое описывает детскую и младенческую смертность, а последнее - смертность стариков, второе же слагаемое аппроксимирует пик смертности, наблюдаемый в районе 20 лет и связанный в основном с несчастными случаями.

Перечень формул, предложенных для аппроксимации функции распределения продолжительности жизни, можно было бы продолжить [Henderson, 1915; Le Bras, 1976; Keyfitz, 1982; Hsieh, 1985]. Однако и так видно, что в настоящее время нет недостатка в формулах, описывающих это распределение. Проблема заключается в том, чтобы из всех возможных формул выбрать такую, которая бы действительно отражала суть изучаемого явления и способствовала бы пониманию механизмов вариабельности по срокам жизни. Вместе с тем искать формулу распределения продолжительности жизни путем простого перебора всех возможных вариантов - значит, выполнять неблагодарную работу в надежде на счастливый случай. С тем же успехом можно попытаться решать задачи, подставляя возможные ответы. Поэтому прежде всего необходимо сформулировать методологические принципы, позволяющие прийти к необходимой формуле кратчайшим путем.

Методологические принципы выбора закона распределения продолжительности жизни. Сформулируем общие принципы, которыми обычно руководствуются исследователи** при решении подобных задач.

1. Принцип теоретической обоснованности. Согласно этому принципу, следует использовать лишь уравнения, имеющие теоретические обоснования. Тогда запись информации с помощью такого уравнения является одновременно и первым шагом к ее расшифровке. Исходя из данного принципа, особого внимания заслуживают не эмпирические формулы, используемые при страховании жизни, а зависимости, выведенные из различных теоретических представлений.

2. Принцип универсальности. Стремление выявить общие закономерности, справедливые для возможно более широкого круга явлений природы, отражает самую суть научного мировоззрения. В соответствии с этим принципом особую ценность представляют именно общие законы распределения длительности жизни, справедливые для самых разных организмов, включая человека.

3. Принцип достаточной аппроксимации при наименьшем числе параметров. Формула, удовлетворяющая этому принципу, дает наиболее компактную запись информации, что позволяет восстанавливать распределение при минимальном числе наблюдений [Keyfitz, 1982]. Данный принцип является частным случаем идеи. известной под названием "бритва Оккама": "не следует умножать число сущностей сверх необходимости". Применительно к проблеме продолжительности жизни этот принцип ориентирует не на абсолютно точное описание наблюдаемых распределений по срокам жизни с помощью многопараметрических формул, а на использование моделей, отражающих наиболее яркие особенности таких распределений. В этой связи особенно перспективным является факторный анализ смертности. позволяющий определить минимальное число параметров, необходимое для ее описания.

4. Принцип локального описания Поскольку в развитии многих систем бывают критические периоды, когда они качественно меняют свои свойства и поведение [Жирмунский, Кузьмин, 1980], не следует пытаться описывать процесс сразу во всем диапазоне. История науки показывает, что более эффективен путь локального описания процесса с последующей "стыковкой" научных подходов в рамках нового, более общего представления. Следовательно, если предполагаемый закон распределения продолжительности жизни справедлив лишь на ограниченном возрастном интервале, это еще не является основанием для критического к нему отношения. Ограниченная приложимость закона указывает не на его ошибочность, а только на то. что он является лишь частным случаем другого, более общего и неизвестного пока закона.

Если руководствоваться приведенными выше принципами и обработать достаточно большой массив фактических данных, то окажется, что закон Гомперца-Мейкема до сих пор во многих отношениях лучше большинства других известных формул. Поэтому следует более подробно остановиться на данном законе и аргументах в его пользу.

* В таблицах выживания лабораторных животных иногда просто указывают число особей, доживающих до данного возраста

** Эти принципы, к сожалению, редко используются одновременно в одном и том же исследовании

Оглавление

Вперед

2.5. ЗАКОН ГОМПЕРЦА-МЕЙКЕМА

Л.А.Гаврилов, Н.С. Гаврилова

"Биология продолжительности жизни"

Оглавление

Вперед

2.5. ЗАКОН ГОМПЕРЦА-МЕЙКЕМА

Начнем рассмотрение вопроса с анализа данных по продолжительности жизни традиционного объекта генетики - плодовой мушки Drosophila melanogaster. Если обработать данные по выживаемости большой группы одновременно родившихся генетически идентичных особей, которые содержатся в стандартных лабораторных условиях, то выявляется интересная закономерность. Оказывается. что на значительном возрастном интервале интенсивность смертности растет с возрастом по закону геометрической прогрессии (экспоненциально, в соответствии с формулой Гомперца) На рис. 2 приведена зависимость логарифма интенсивности смертности от возраста дрозофил, которая с точностью калибровочного графика ложится на прямую линию. Действительно. коэффициент корреляции между логарифмом интенсивности смертности и возрастом достигает 0,999 при 11 точках в зависимости. Та же самая закономерность справедлива и для самцов крыс линии Вистар (рис. 3)

Иногда приходится слышать возражения, что подобная линейность ничего удивительного не представляет, поскольку многие зависимости в логарифмическом масштабе выглядят как прямые. Рис. 4 содержит ответ на это замечание. На нем приведена зависимость логарифма риска гибели от возраста самок крыс линии Вистар. На том же графике пунктиром приведена теоретическая зависимость, рассчитанная для случая, если бы распределение по срокам жизни лабораторных крыс следовало нормальному закону с той средней и дисперсией, которые наблюдаются в эксперименте. Видно, что экспериментальные точки гораздо лучше ложатся на прямую линию, чем на теоретическую зависимость, проведенную пунктиром, что еще раз подтверждает необоснованность использования нормального закона для описания распределения по срокам жизни.

Приведенные выше примеры экспоненциального роста интенсивности смертности с возрастом являются далеко не единственными. Так, для тех же лабораторных дрозофил было найдено восемь таблиц смертности, построенных для популяций с исходной численностью свыше 1000 особей [Hall, 1969; Pearl, Parker, 1921]. При обработке этих таблиц оказалось, что во всех случаях наблюдается линейный рост логарифма интенсивности смертности с возрастом, о чем можно, в частности, судить по высоким значениям коэффициента корреляции между переменными (r = 0,97-0,99, табл. 4).

Разумеется, коэффициент корреляции является не самой лучшей мерой линейности изучаемой зависимости, поскольку его отличие от единицы может быть связано как со случайным разбросом данных, так и с систематическими отклонениями от линейности. Для большинства таблиц выживания лабораторных животных характерны низкая исходная численность популяций (менее 1000 особей) и, как следствие, большой статистический разброс данных. В этих условиях коэффициент корреляции между логарифмом интенсивности смертности и возрастом будет небольшим даже при чисто случайном характере отклонений от закона Гомперца. Следовательно, для проверки законов смертности на данных с большим статистическим разбросом необходимо использовать другие методы и показатели.

В 1979-1980 гг. был предложен метод проверки адекватности законов смертности по неточным данным [Гаврилов, 1980; Гаврилова и др., 1979]. Применительно к формуле Гомперца метод состоит в следующем. Если распределение продолжительности жизни действительно описывается данной формулой, то зависимость логарифма интенсивности смертности от возраста должна быть линейной. В этом случае отношение тангенса угла наклона в начальном участке изучаемой зависимости к тангенсу угла наклона в ее конечном участке равно единице. Такое отношение тангенсов было названо K-критерием [Гаврилов, 19801. Для каждой отдельно взятой зависимости величина K-критерия может существенно отличаться от единицы, однако если такое отклонение от формулы Гомперца не является систематическим, а носит случайный характер, то центр распределения K-критерия стремится к единице при увеличении числа наблюдений.

Таким образом, проверка формулы Гомперца этим методом сводится к определению центра распределения величин K-критерия (медианы, моды или среднего арифметического), рассчитанных для возможно большего числа таблиц смертности.

Авторами данной работы совместно с канд. биол. наук В.Г. Семеновой была проведена обработка 129 таблиц выживания дрозофил, опубликованных ранее [см.: Гаврилов. 1980]. Оказалось, что центр распределения K-критерия, рассчитанный как среднее арифметическое распределения, усеченного по выбросам, составил 1,03±0,19, т.е. точно совпал с теоретическим значением (1,0), ожидаемым в случае справедливости закона Гомперца.

Разумеется, данный подход, как и любой другой статистический метод, не позволяет, строго говоря, доказать справедливость того или иного закона и тем более его единственность. В лучшем случае можно говорить о том, что предлагаемая формула не противоречит фактическим данным. Однако использование K-критерия позволяет легко и просто проверить адекватность других конкурирующих формул и обоснованно отвергнуть многие из них. В качестве примера приведем результаты проверки адекватности уже упоминавшегося закона Вейбулла.

Нами было доказано, что при любых положительных значениях параметров формулы Вейбулла теоретически ожидаемое значение K-критерия равно обратному отношению возрастов, для которых рассчитывались тангенсы [Гаврилов, 1980; Гаврилова и др., 1979]. В описанном выше случае это теоретически ожидаемое отношение составляет 1,89-2,25 (разброс связан с тем, что в 129 таблицах смертности дрозофил возрастные интервалы не всегда совпадали). Нетрудно заметить, что наблюдаемое значение центра распределения K-критерия (1,03±0,19) достоверно и сильно отличается от теоретических величин (1,89-2,25), ожидаемых в случае справедливости закона Вейбулла. Таким образом, закон Вейбулла, в отличие от закона Гомперца, не согласуется с наблюдаемыми данными по продолжительности жизни дрозофил. Подобным же образом можно довольно просто и быстро провести проверку других формул на соответствие с реальными данными.

Приведенный пример показывает, что объем накопленных в научной литературе данных уже достаточен для строгой проверки конкурирующих формул и соответствующих им представлений о механизмах, определяющих продолжительность жизни. При этом в свете новых данных "старый" закон Гомперца не только не утратил своего значения, но и оказался значительно более конкурентноспособным, чем целый ряд более "молодых" и модных формул. Справедливость закона Гомперца отмечена не только для дрозофил и крыс, но также и для нематод [Johnson, 1987], головной вши [Гаврилов, 19846] (рис. 5), комаров [Гаврилов, 1980]. мышей [Kunstyr, Leuenberger, 1975], лошадей [Strehler, 1962] и горных баранов [Гаврилов, 1980].

Естественно, возникает вопрос, с чем связана такая широкая применимость закона Гомперца для столь разных видов, как дрозофила и лошадь? Может быть, для этого закона существуют аналогии и в неживой природе? Оказывается, что такие аналогии действительно существуют. В частности, японский исследователь Касе [Kase, 1953] изучал "выживаемость" двухсот образцов резины при увеличивающихся нагрузках. Оказалось, что интенсивность разрывов резины экспоненциально растет с увеличением нагрузки, выраженной в кГ/см². Эта же закономерность наблюдается при исследовании электрического пробоя масла в условиях повышающейся напряженности электрического поля [см.: Гумбель, 1965]. Таким образом, выявленная закономерность настолько широко распространена, что следует искать какое-то самое общее ее теоретическое обоснование.

Такое обоснование, оказывается, уже существует и дано в статистике экстремальных значений. В этом разделе теории вероятностей распределение с экспоненциально растущей интенсивностью отказов (в частном случае - интенсивностью смертности) выводится как предельное распределение и называется первой асимптотической функцией распределения наименьших значений [Гумбель, 1965] Таким образом, данная закономерность имеет столь же строгое теоретическое обоснование, как, например, всем хорошо известный нормальный закон распределения Следовательно, эта закономерность по широте своей применимости и строгости теоретического обоснования, несомненно, может быть признана фундаментальной

В тех случаях, когда наблюдается отклонение от закона Гомперца, необходимо иметь в виду следующее. Наряду с факторами смертности, действие которых зависит от возраста, существуют ситуации, летальный исход в которых неизбежен для любого, даже самого здорового организма (например, катастрофы, несчастные случаи, острые инфекции и отравления). Иначе говоря, наряду с экспоненциально растущей компонентой смертности, обусловленной старением, должна существовать не зависящая от возраста компонента, связанная с экстремальными ситуациями.

Формально-математически это представление можно сформулировать как принцип суммы двух типов смертности. Согласно этому принципу, общая интенсивность смертности от всех причин является суммой двух неотрицательных слагаемых, одно из которых от возраста не зависит:

(31)

где (х) - интенсивность смертности в возрасте х (имеющая смысл относительной или удельной скорости гибели); А - не зависящая от возраста компонента смертности, названная нами фоновой компонентой смертности; f(x) - зависящая от возраста компонента смертности. Как видно из предыдущего, возрастная-компонента смертности является экспонентой. В частном случае, когда фоновой смертностью можно пренебречь (например, в хороших условиях лаборатории), общая интенсивность смертности экспоненциально растет с возрастом, т.е. по закону Гомперца.

Для тех случаев, когда фоновой компонентой смертности пренебрегать нельзя, был предложен метод линеаризации данных, основанный на их предварительном численном дифференцировании [Гаврилова, Гаврилов, 1983; Гаврилов и др., 1978]. Действительно, при дифференцировании постоянное слагаемое (фоновая компонента смертности) исчезает, и тогда логарифм приращения интенсивности смертности должен быть линейной функцией возраста:

(32)

На рис. 6 приведен пример использования предложенного метода. Видно, что логарифм интенсивности смертности самок малого мучного хрущака Tribolium confusum является не линейной, а вогнутой функцией возраста (зависимость 1). Можно, однако, показать, что такое отклонение от закона Гомперца связано с недоучетом фоновой компоненты смертности. Действительно, на этом же рисунке видно, что логарифм приращения риска гибели строго линейно растет с возрастом (зависимость 2). Это означает, что закон смертности представляет собой сумму экспоненты и постоянного слагаемого (т.е. закон Гомперца-Мейкема), причем данное слагаемое больше нуля, о чем свидетельствует вогнутость зависимости 1 на рисунке. Таким образом, учет фоновой компоненты смертности позволяет объяснить наблюдаемые отклонения от закона Гомперца и дополнить наши представления о закономерностях распределения продолжительности жизни организмов.

Итак, вариабельность организмов по срокам жизни во многих случаях может быть достаточно точно описана с помощью формулы Гомперца-Мейкема:

(33)

Можно показать, что данная формула удовлетворяет также всем сформулированным ранее принципам поиска и отбора конкурирующих законов распределения продолжительности жизни.

Так, формула Гомперца-Мейкема удовлетворяет принципу теоретической обоснованности, поскольку она может быть выведена из целого ряда математических моделей [Гаврилов, 1978; Гаврилов и др., 1978; Skumick, Kemeny, 1978а; 1978Ь; см. также гл. 6 данной книги] и является асимптотическим распределением в статистике экстремальных значений [Гумбель, 1965].

Этот закон согласуется также с принципом суммы двух типов смертности, так как в него входят два слагаемых, одно из которых от возраста не зависит (параметр А). Более того, непосредственный расчет показал, что оба слагаемых в формуле Гомперца-Мейкема действительно, как правило, неотрицательны (Гаврилова, 1982; Gavrilov et al., 1983]. Следовательно, этим слагаемым на самом деле можно приписывать смысл составляющих компонент смертности.

Закон Гомперца-Мейкема удовлетворяет принципу универсальности, поскольку он описывает распределения продолжительности жизни самых разных биологических видов (дрозофил, комаров. мучных хрущаков, мышей, крыс, лошадей и горных баранов), включая человека (см. гл. 3).

В соответствии с принципом локального описания отметим, что данный закон справедлив лишь для взрослых половозрелых организмов и не описывает особенности смертности на ранних этапах онтогенеза и в предельно старческом возрасте [Гаврилов, 19846; Economos, 1983].

Наконец, следует отметить, что закон Гомперца-Мейкема отвечает принципу достаточной аппроксимации при наименьшем числе параметров. Оказалось, что среди семейства трехпараметрических формул, включающего обобщенный закон Вейбулла, а также обобщенный нормальный и логнормальный законы распределения длительности жизни, формула Гомперца-Мейкема дает наилучшую аппроксимацию [Гаврилов, 1980]. Более того, установлено, что трехпараметрическое уравнение Гомперца-Мейкема аппроксимирует кривую выживания лабораторных дрозофил гораздо лучше, чем полином четвертой степени, содержащий пять параметров.

Разумеется, приведенные факты и аргументы вовсе не являются доказательством ни всеобщей приложимости закона Гомперца- Мейкема, ни тем более его единственности как фундаментального закона смертности. Вместе с тем есть все основания говорить о правомерности использования данного закона в качестве инструмента исследования в тех случаях, когда он действительно хорошо согласуется с наблюдаемым распределением по продолжительности жизни.

Оглавление

Вперед

2.6. НЕРЕШЕННЫЕ ЗАДАЧИ И ПРОБЛЕМЫ

Л.А.Гаврилов, Н.С. Гаврилова

"Биология продолжительности жизни"

Оглавление

Вперед

2.6. НЕРЕШЕННЫЕ ЗАДАЧИ И ПРОБЛЕМЫ

Обсуждение проблемы вариабельности организмов по срокам жизни будет неполным, если обойти молчанием те препятствия, которые стоят на пути дальнейших исследований.

Прежде всего следует признать, что закон распределения продолжительности жизни организмов до сих пор. к сожалению, не установлен. Несмотря на все достоинства формулы Гомперца-Мейкема, она (справедливая в ограниченном возрастном интервале) может рассматриваться лишь как частный случай более общего и пока неизвестного нам закона распределения. Отсюда вытекает целый ряд проблем и органичений для дальнейших исследований.

Во-первых, компактная запись данных о продолжительности жизни организмов в виде показателей типа средней, медианной и максимальной продолжительности жизни является неполноценной, поскольку она не позволяет восстановить исходное распределение Поэтому результаты экспериментов по выживаемости должны публиковаться в максимально полной форме в виде подробных таблиц дожития. В этом отношении образцом могут служить работы Р. Пирла [Pearl, Parker, 1921; 1922а; 1922Ь; 1922с; 1922d; 1924a; 1924b; Pearl et al, 1923; Pearl et al, 1927; Pearl, Miner, 1935; 1936; 1941], данные которого до сих пор используются в современных исследованиях [Гаврилов, 1984а). Всякая попытка сократить объем публикуемой информации о выживаемости может привести к необратимой потере ее ценности для дальнейших исследований. В качестве крайней меры можно ограничиться публикацией параметров многопараметрической эмпирической формулы, если показано, что расхождение между расчетной и наблюдаемой зависимостью можно считать случайным. Подобный прием использовался Р. Пирлом [Pearl, Parker, 1924a] и иногда встречается в современных исследованиях [Kunstyr, Leuenberger, 1975].

Второе следствие нашего незнания закона распределения продолжительности жизни состоит в том, что мы не имеем права пользоваться методами параметрической статистики (основанными обычно на непригодной в данном случае гипотезе нормального распределения), а вынуждены использовать менее мощные методы непараметрической статистики (например, -критерий Колмогорова-Смирнова и -критерий) при установлении достоверности влияния тех или иных факторов на длительность жизни Это означает, что многим исследователям нужно отказаться от классических методов биометрии и освоить методы непараметрической статистики. К настоящему времени разработано немало методов непараметрической статистики, предназначенных для анализа выживаемости [Kalbfleisch, Prentice, 1980]. Хотя эти методы первоначально были созданы для анализа выживаемости онкологических больных, они оказались пригодными и для изучения биологии продолжительности жизни [Mode et al., 1984; Muenchow, 1986; Ермаков, Гаврилова, 1987]. Поскольку мощность методов непараметрической статистики сравнительно невелика, необходимо также ясно осознать, что экономия на числе использованных животных может сделать эксперимент бессмысленным.

Наконец, третье следствие неизвестности закона распределения продолжительности жизни состоит в отсутствии теоретической основы для корректной интерпретации полученных данных Поэтому любые выводы, сделанные на основании экспериментов по выживаемости, следует рассматривать лишь как одну из возможных интерпретаций обсуждаемых результатов

В заключение необходимо еще раз подчеркнуть, что проблема распределения организмов по срокам жизни является ключевой в биологии продолжительности жизни До тех пор. пока не будет установлен закон распределения продолжительности жизни, исследователям придется оперировать с громоздкими массивами данных о выживаемости, ставить опыты с заведомо завышенным числом организмов и постоянно испытывать чувство сомнения при интерпретации результатов экспериментов.

Оглавление

Вперед